抗菌不锈钢在口腔医学中的研究进展和应用

抗菌不锈钢在口腔医学中的研究进展和应用

不锈钢材料因其具有良好的刚性、加工成型性、耐腐蚀性以及生物相容性，并且价格低廉，已广泛应用于医疗器械及人体植入材料。在口腔医学中，不锈钢材料可用来制作正畸托槽、弓丝和微种植体，义齿支架、卡环，颌骨夹板等。口腔是多种微生物共同定植的复杂环境，不锈钢材料在口腔中的存在可能改变局部微生态构成，使口腔致病菌增多或毒力增强，从而导致感染性疾病的发生。
 
抗菌不锈钢是近年来研究发展的一类新型材料，通过在不锈钢中添加抗菌元素，使其既可作为结构材料，又具备功能材料的抗菌作用，因此被广泛应用于公共保健设施、食品加工设备、医疗器械及其他卫生敏感领域。抗菌不锈钢具有广谱抗菌、抗菌时效长、不产生耐药性以及生物相容性好等优点，大大拓展了医用不锈钢的临床应用范围。本文将就抗菌不锈钢在口腔医学领域的研究进展及应用作一综述。
 
1.抗菌不锈钢概述
 
1.1抗菌不锈钢的抗菌原理
 
抗菌不锈钢的抗菌性能来源于其加入的抗菌物质，如抗菌剂、光催化剂及抗菌金属元素。研究表明，金属离子都具有不同程度的抗菌能力，综合安全性考虑，学者们认为银的抗菌效果最好，其次是铜和锌。目前金属离子抗菌的原理尚不完全清楚，普遍接受的抗菌机理为“接触式杀灭”，即细胞接触金属离子后死亡。Ag+、Cu2+等金属离子在有氧的情况下可催化相关反应产生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）。
 
ROS的作用对象是细胞存活所必需的基本成份，如细胞膜蛋白、脂类，尤其是细胞膜磷脂中的不饱和脂肪酸。以铜为例，Cu2+从金属析出后与细菌直接接触，最先引起细胞膜损伤，使细胞膜的脂质过氧化，细胞膜电位消失，细胞呼吸停止，同时细胞膜的完整性遭到破坏，导致细胞膜穿孔，细胞内容物外泄;随即Cu2+进入细菌细胞内，使酶类等蛋白质变性，甚至DNA降解，从而损伤细胞的正常组成及其功能，达到抑制细菌生长繁殖或消灭细菌的目的。
 
1.2抗菌不锈钢的种类
 
根据抗菌物质或抗菌相在不锈钢材料中的分布，抗菌不锈钢可分为涂层型及合金型。涂层型抗菌不锈钢是指以不锈钢为基体，通过喷涂、离子注入、溶胶-凝胶等工艺将具有抗菌功能的材料涂覆于不锈钢表面，如表面涂氟、洗必泰、Ti、Ag等。涂层型抗菌不锈钢的缺点是其抗菌性可能随着抗菌涂层的磨损和剥脱而衰退。合金型抗菌不锈钢是指在不锈钢材料中添加抗菌金属元素，一般添加Cu、Ag，经过特殊热处理使不锈钢表面与内部均匀分布着抗菌相。相比涂层型抗菌不锈钢，合金型抗菌不锈钢具有稳定且持久的抗菌性能。抗菌不锈钢还可根据不锈钢所含抗菌金属元素来分类，如含银、含铜抗菌不锈钢。
 
Ag+具有很强的抗菌性能，其抗菌活性是Cu2+的100倍、Ni2+的800倍，少量的银即可发挥出优良的抗菌效果，具有广谱抗菌性，并且几乎不产生耐药性。但由于银的价格较贵，目前研究及应用较多的是含铜抗菌不锈钢。铜是人体必不可少的微量元素，作为许多金属蛋白和酶类的辅助因子参与多种生理和代谢过程，适量铜元素的添加能赋予不锈钢材料强烈而广谱的杀菌功能，且生物相容性良好，对材料的力学性能、加工性能及抗腐蚀性等几乎没有影响。
 
2.抗菌不锈钢在口腔医学中的研究与应用
 
2.1抗菌不锈钢应用于正畸矫治
 
正畸矫治用托槽、弓丝、带环、微种植体以及绝大多数附件均由不锈钢材料制成。固定矫治装置在口腔中的存在，使局部微生态环境改变，口腔致病菌大量增殖，从而导致牙釉质脱矿、龋病、牙龈炎及种植体周围炎等疾病的发生。为此，学者们致力于开发具有抗菌性能的固定矫治用不锈钢材料。
 
2.1.1载Ag涂层抗菌不锈钢
 
固定矫治最常见的细菌源性不良反应为牙釉质脱矿。在不采取任何预防措施的情况下，牙釉质脱矿的发病率高达80%以上。研究显示，变形链球菌（Streptococcus mutans）、乳杆菌、放线菌等与牙釉质脱矿有关，其中S.mutans是最重要的致龋菌。另外，固定矫治附件使牙周致病菌更容易在龈缘处堆积，引发牙龈炎、种植体周围炎等。牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）作为一种证据充分的牙周致病菌，是牙龈炎、种植体周围炎的优势菌。研究证实，添加银离子的正畸矫治用不锈钢材料可有效抑制口腔致病菌的生长。有学者的体外实验证明镀Ag涂层不锈钢托槽对S.mutans具有强抗菌性。Mhaske的体外研究显示，镀Ag涂层不锈钢弓丝对嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）有明显的抗黏附性和抗菌性。
 
Metin-Gürsoy等进一步证实，纳米银涂层的不锈钢托槽在动物模型中可有效抑制S.mutans的生长并降低平滑面龋的发生。Morita的体外研究分别检测了镀银涂层正畸固定保持器对S.mutans和远缘链球菌（S.sobrinus）2种致龋菌以及P.gingivalis、中间普式菌（Prevotella intermedia）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）3种牙周致病菌的抗菌性能，在径向扩散实验中，所有镀银涂层组周围2mm内均无细菌生长。
 
2.1.2光催化活性抗菌不锈钢
 
光催化抗菌材料主要为N型半导体材料，最常见的是TiO2型光催化剂，其在光照作用下会产生电子空穴，表面的空穴与吸附的水分子及氢氧根离子生成具有强氧化能力的羟基自由基（·OH），分解细菌体内的蛋白质和脂类，使细菌失去活性死亡，达到抗菌目的。有学者发现，在正畸弓丝表面覆盖一层TiO2后可以有效的抗S.mutans和P.gingivalis黏附。Shah等也发现，经TiO2表面改性的不锈钢托槽对L.acidophilus有较强的抗黏附和抑制生长作用。张晟等进一步通过载入具有光学诱导还原作用的贵金属Ag作为纳米TiO2的活性剂，提高了纳米TiO2的光催化性能，使纳米Ag/TiO2涂层托槽在微弱光甚至无光照条件下同样产生抗P.gingivalis的效果，并且证明纳米Ag/TiO2能够降低P.gingivalis重要毒力因子——牙龈素的活性，其可能的机制为纳米TiO2产生的强氧化性自由基干扰牙龈素蛋白酶的合成及纳米Ag与牙龈素的巯基结合进而使牙龈素失活。
 
2.1.3含Cu抗菌不锈钢微型支抗钉
 
目前使用的支抗钉材料一般为纯钛、钛合金及不锈钢。钛的骨结合能力强，但其材质较脆易折断，且价格较高。不锈钢具有良好的延展性和强度，可抵抗一定程度的旋转力，降低微型支抗钉折断的风险。学者已证实，不锈钢合金与钛合金具有相近的组织相容性和稳定性。但微型不锈钢支抗钉脱落率较高，种植体周围炎是主要的影响因素之一。因此开发抗菌不锈钢微型支抗钉具有重要的临床意义。张丹等评估了含铜不锈钢（304-Cu、316L-Cu）体外抗P.gingivalis的能力及细胞毒性，结果表明含铜不锈钢与不含铜医用304不锈钢相比，前者对P.gingivalis有更强的抗菌性，并且二者的细胞毒性无显著差异。有学者将医用纯钛、医用不锈钢和含铜抗菌不锈钢分别与人骨肉瘤细胞共培养120h，根据5级毒性评价标准对各组细胞毒性进行评价，结果显示三者的细胞毒性等级均为0级。
 
徐璐等证明316L-Cu不锈钢有利于血管内皮细胞黏附及增殖，并有效降低血管内皮细胞的早期凋亡率。Li等的研究显示，316L-Cu不锈钢较传统不含铜316L不锈钢可通过抑制TNF-α、IL-1β等炎症因子，从而减少白细胞的招募、浸润，降低血管支架植入后的炎症反应。以上结果提示，含铜不锈钢具有较好的生物相容性，可作为传统不锈钢微型支抗钉的替代材料，具有良好的应用前景。
 
2.2抗菌不锈钢应用于口腔颌面外科
 
不锈钢材料在口腔颌面外科学领域应用也较为广泛，例如正颌手术、唇腭裂修复手术及骨折固定用克氏针、夹板等。Liu等研究显示，纳米银颗粒和聚乳酸-羟基乙酸共聚物共涂层的不锈钢植入体在感染的大鼠股骨腔中可有效抑制金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌，同时可诱导骨的形成。其机制可能是通过促进人类骨髓基质干细胞迁移、启动ERK1/2信号并上调成骨性相关基因的表达，增强成骨向分化。铜也是研究较广泛的抗菌及骨诱导元素。有学者在模拟体液实验中发现，随着Cu2+的释放，316L-Cu不锈钢可有效抑制大肠杆菌生长。铜离子还可以刺激机体细胞释放多种生长因子，进而促进成骨细胞分化及钙盐的沉积。有学者研究表明，317LCu不锈钢同样具有良好的生物相容性并对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有抗菌性，且具有比钛合金更强的成骨能力。Wang等通过体内外实验证明，317L-Cu不锈钢在早期阶段，Cu2+通过促进TNF-α的分泌从而调节NF-κB信号通路和Caspase3，引起植入物周围的炎症反应和细胞凋亡;但随着组织的愈合，炎症反应和凋亡显著降低，提示317L-Cu不锈钢异物反应较小。
 
镁基金属在人体内降解会引起周围环境的碱性增加，从而破坏细菌的生存条件，起到杀菌的作用。Robinson，杨柯等学者均证实镁基金属在体内可以杀死大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等常见感染细菌。Sutsha等通过体外实验，综合考虑抗菌性和生物相容性后得出，含2mol%镁的羟基磷灰石/甲壳素共涂层316L不锈钢具有强抗菌性，革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌）对镁含量的增加更为敏感。Sutsha等还发现，羟基磷灰石/甲壳素共涂层316L不锈钢随着表面硅质量分数的增加，抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的能力增强，且当硅的质量分数为1%时，表面活性最佳，可诱导类骨样羟基磷灰石层的形成。
 
3.展望
 
抗菌不锈钢在口腔医学领域中拥有广阔的应用前景，除前述在正畸矫治附件及口腔颌面外科中的应用，儿童乳牙及第一恒牙大面积缺损修复用不锈钢预成冠，可摘局部义齿支架、卡环及牙合支托，全口义齿和颌面赝复体的固位不锈钢材料，松牙固定不锈钢丝等，均可采用抗菌不锈钢制作，从而预防微生物感染性疾病发生。新型抗菌不锈钢的生物安全性和组织相容性等相关研究的不断深入，将进一步拓展抗菌不锈钢在口腔医学领域中的临床应用。
 
来源：寇育荣,周帅,孙程佳. 抗菌不锈钢在口腔医学中的研究进展和应用[J]. 临床口腔医学杂志,2017,33(11):691-693.