肥胖、糖尿病和牙周疾病的三角关系

    肥胖、糖尿病和牙周疾病的三角关系

    早在六十年代，国立医学研究院（NIH）的科研人员来到了希拉河上一个炎热的荒岛，并调查这个位于亚利桑那州中部印第安皮马部落人的健康情况。在例行的医学检查中，科研人员惊奇地发现，除了太平洋瑙鲁岛居民以外，皮马人比任何民族都要胖。35岁以上的居民中几乎有一半的人患有II型糖尿病，即成人发作的糖尿病，是全国平均水平的 倍。为了能在沙漠中生存下去，皮马人的节俭基因已经进化到了可以仔细地贮存脂肪以便度过干旱和饥饿季节的地步。第二次世界大战后，当这个部落的人们将他们的膳食结构改变为与美国同胞相类似膳食时，他们的脂肪摄入量从占总热量的1%增加到了令人瞠目的 0%，此时他们基因进化的特性给他们带来了很不利的影响。

    在NIH 以后几十年的研究中，科研人员深入到其它健康领域进行研究，包括肾病和心脏病。他们怀疑这些疾病的患者牙龈疾病的发病率可能更高。11 年，牙科研究所请我去评估皮马人的牙周健康情况。那时，我正在参与巴法罗大学牙周疾病研究中心的临床研究，研究人体对口腔细菌感染的反应。因此我非常乐意有机会去研究一个与众不同的人群。我花了天的时间在希拉河保留地做了几十人的临床检查。我在那里发现了从没有见过的、非常严重的、未经治疗的牙周疾病。

    1982年，我们在该保留地的一辆拖车上建立起了第一个牙科诊所，由Marc Shlossman 博士管理，并且开始了一项对皮马人口腔健康的研究。从那时起，我们共检查了3000名居民，每两年对他们进行一次检查。（常规牙科护理由保留地的牙科诊所完成。）检查发现糖尿病人牙龈疾病最严重，发病率是正常人的两倍，比非糖尿病患者的口腔感染更为严重。

    1983年，我们检查了H， 她是一名32岁的妇女，如果不是非常肥胖的话她会非常健康。在两年后的随访检查中，我们非常震惊地发现她的健康极度恶化，她得了难以控制的II型糖尿病，并且患有严重的牙龈病。由于脓肿她的牙龈发生溃疡，牙齿松动移位，前牙缝隙很大。而正常情况下达到如此严重的感染需要1-20 年。

    H在1983年还是健康的，3年后她得了难以控制的II型糖尿病以及严重的牙周疾病。牙龈出现脓肿溃疡，牙齿松动和移位。

    她的情况向我们提出了一个难以回答的问题：肥胖、糖尿病和口腔感染之间会有相关性吗？我们大概花了21 年的时间进行医学和口腔方面的探索性的研究，将许多来源的数据进行汇总，以便弄明白这种三角关系。我们收集了对II 型糖尿病的研究结果，包括我们对皮马人和纽约州依立克县的人群进行的研究，以及在日本、巴西、智利、芬兰、斯洛文尼亚及在其它国家所做的研究。几乎在所有的研究中发现糖尿病患者的牙周疾病更为严重，他们的病情比一般人早出现数年或几十年。而且一旦糖尿病患者出现了牙周疾病，他们的血糖控制就开始恶化并出现更严重的合并症，包括神经损伤和肾疾病。

    我们对这些研究结果进行汇总并且提出假设，开始对假设进行检验。这些各种各样的信息使我们对肥胖和糖尿病如何与牙周疾病等感染相互关联有了比较理性的认识。同时还揭示了糖尿病可能是口腔感染和炎症的重要危险因素，以及为什么糖尿病人会更早出现牙周疾病的原因。糖尿病人与非糖尿病人相比发生牙周疾病的风险高两倍，而其它因素的风险性都是相同的。

    十年前在纽约巴法罗做的依立克县的研究为揭开这一迷团提供了重要线索。我们发现肥胖和牙周疾病有相关性。我们收集了120 名成人的一般全身健康情况和口腔健康情况数据，经过对其它牙周危险因素，包括年龄、性别、社会经况、吸烟、糖尿病和牙菌斑进行统计学校正后，肥胖和牙周疾病的关联仍然非常强烈：肥胖看来是牙周疾病独立的风险因素。NabilBissada和他的同事在在克里夫兰的CASEWESTERN大学进行的调查和ToshiyukiSaito 在日本福岗九州大学进行的研究印证了我们的发现。

    另外一些重要的线索出现在九十年代中期，解释了肥胖在感染中的作用。我们发现脂肪组织不仅是脂肪细胞的仓库，而且越来越被认为是一个代谢活跃的内分泌器官。波士顿DANAFARBER 研究所的科学家发现在专门繁育的、肥胖并患糖尿病的老鼠的脂肪组织中可以产生一种叫做肿瘤坏死因子（TNF）的蛋白质。脂肪细胞还可以产生和分泌几种类似TNF的蛋白质，发挥激素样作用，调节能量的储存和消耗。这些蛋白质叫做促炎细胞因子，它们是调节人体炎症过程中强有力的物质。肥胖老鼠的血液中含有毒性浓度的细胞因子，即免疫反应因子。人类的脂肪细胞向外输送TNF-α，它可以杀死肿瘤，触发其它促炎细胞因子的产生。但是它也有负面作用：能引起胰岛素抵抗和血糖水平升高（常见的糖尿病症状）并破坏骨质；激活排列在血管壁的内皮细胞，导致心脏疾病和中风。白介素-（IL-）是人类脂肪细胞产生的另一种免疫蛋白。类似TNF-α，白介素可以溶解骨质引起炎症，并促使肝脏分泌C反应蛋白，这种蛋白的出现是高心脏风险的信号。以上仅是人类脂肪细胞所产生的十几种细胞因子中的两种。释放到血液中的细胞因子为肥胖如何加剧感染，包括牙周疾病，提供了可能的解释。细菌的各种菌落在口腔中的繁殖可以激发炎症反应，对牙龈组织的破坏力非常大。牙龈组织产生自己的细胞因子时会加剧感染。同时，脂肪组织产生的细胞因子可以到达全身。这种细胞因子的超负荷提高了整个炎症反应，引起很大的组织损伤。感染的牙龈成为慢性炎症，围绕牙齿的骨质开始溶解，牙齿会变得松动，最终导致脱落。

    三角关系：肥胖可以加剧感染，比如牙周疾病。脂肪细胞产生的细胞因子可以触发胰岛素抵抗，并导致II型糖尿病。反之，糖尿病又可以增加牙周疾病的风险。一些新的研究表明牙周疾病可以影响糖尿病患者对血糖水平控制的能力。

    为了验证这个假设，我们研究了依立克县进行的受试者血液化验的结果。所有患有牙周疾病的患者血液中TNF-α的可溶性受体的水平都有所提高，但是在最肥胖的患者中水平最高。在过去的十年中，大量的、来自多个国家的实验室和临床的研究都强调了TNF-α和其它细胞因子在破坏组织中的作用，以及在促使个体发生糖尿病中的作用。TNF-α触发一些特定的细胞产生溶解组织或骨质的酶。其它细胞因子通过增加从血管漏出的血流量和从炎症区域的炎症细胞刺激释放毒性物质（例如活性氧等）来诱导炎症，引起组织损伤。另一种机制是诱导巨噬细胞进入感染地点，然后包裹和吞噬入侵者。抗体（可以瞄准和破坏特异的细菌和病毒）在炎症的晚期阶段形成。虽然抗体通常是保护性的，它们也可以对细胞发起攻击，产生自身免疫。

    脂肪细胞制造的促炎症细胞因子不仅仅加剧口腔感染的危险性和难治性，它们的出现还说明为什么肥胖对糖尿病和心血管病是一个严重的风险因素：TNF-α和其它细胞因子可以触发胰岛素抵抗，最终导致II型糖尿病的全面发生，并且血液中糖和脂肪的水平升高。这种情况会导致糖尿病的合并症产生，包括心脏、肾和视网膜疾病，感染倾向和其它合并症。炎症可能在肥胖、糖尿病和牙周疾病之间产生一个三角形的互动关系：肥胖是II型糖尿病和牙周感染的共同危险因素，糖尿病也可以增加患牙龈疾病的风险。炎症和三者都有关联，它由牙龈感染在局部产生，并由脂肪组织制造的促炎症细胞因子触发。

    脂肪组织非常复杂，进一步的研究可能会揭示这些细胞分泌的其它物质的作用。这些物质之一的脂联素调节胰岛素反应并在血管内抑制炎症。我们需要对脂联素和在脂肪组织和人体其它部分合成的调节性的化学物质做更深入的了解，以便减轻由细胞因子激发的慢性炎症和胰岛素抵抗。

    我们相信在肥胖、II型糖尿病和牙周疾病中，这种三角形互动关系是由全身脂肪组织和感染的牙龈产生的细胞因子调节的。我们还需要做更多的研究来评估其它影响，比如膳食的效应、遗传对炎症和前面提到的各种情形的易感性等。对这些关系的全面理解可以帮助医生和牙科专业人士采取治疗和预防措施，减少糖尿病及其可能威胁生命的合并症，例如心脏病和肾脏病的发生。

人们在治疗糖尿病或牙周疾病时需要关注肥胖的问题，因为同时患有两种疾病的患者都需要进行治疗。有些研究显示牙周疾病的治疗可以改善血糖的控制。糖尿病患者的牙周疾病可能导致更多的合并症，例如心血管病和糖尿病性肾病，因此，我们强烈建议将牙周疾病的预防和治疗作为全部管理工作中的一部分。这些工作包括口腔健康管理和对糖尿病的管理。

目前，牙周疾病的治疗是有效的。如果人们坚持不懈地进行治疗，基本上可以防止病情的复发。在所有重要的、能减轻糖尿病的风险的方法中，与严格地控制饮食或进行锻炼相比，保持良好的口腔卫生是人们最容易做到的。