牙周炎与阿尔兹海默症相关性研究进展

牙周炎与阿尔兹海默症相关性研究进展

     阿尔兹海默症（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的老年痴呆症，是一种慢性进行性中枢系统退行性病变，临床主要表现为记忆、认知及语言的障碍和人格改变，特征性病理改变为脑组织中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经元丢失及炎症反应。随着人口老龄化加剧，AD患者逐年增加，在我国，预计到2050年AD患者将达到2800万。研究表明，AD造成的认知功能丧失所产生的危害仅次于晚期癌症和脊髓损伤，这对患者本人、家庭以及社会都带来了严重的负担。但AD病因复杂，发病机制尚未明确，且缺乏有效的药物治疗，因此，研究AD的病因及发病机制，为AD的治疗及预防提供理论依据尤为重要。

    临床上大多数AD为散发性，提示AD的发生与环境因素密切相关，有学者提出外周感染可能是AD的病因或危险因素。牙周炎是成年人常见的口腔感染性疾病，是一种主要由革兰阴性致病菌（牙龈卟啉单胞菌、福塞坦纳菌、齿垢密螺旋体等）引起的牙周支持组织的慢性炎症。研究表明，牙周炎除了危害口腔健康外，还与全身多个系统疾病相关。牙周炎与AD均是老年人群中的常见病，有共同的危险因素。近十年来，越来越多的研究表明牙周炎可能与AD的发生发展相关。本文就近年来牙周炎与AD相关性的流行病学研究及可能的机制的研究进展做一综述。

    1.牙周炎与AD相关性的流行病学研究

    Gatz等对瑞典106对65岁以上的同卵双胞胎进行了病例对照研究，在排除基因干扰后发现，35岁以前牙齿丧失一半及以上的双胞胎成员患有AD的危险是其他双胞胎成员的5.5倍（OR=5.5，95%CI：1.22~24.80），牙周炎是牙齿丧失的主要原因之一，这提示早年或中年患有牙周炎可能是晚年患有AD的重要危险因素。牙齿丧失的原因除牙周炎外，还有龋齿及外伤，因此，牙齿丧失并不是评价牙周炎的可靠标准。牙槽骨的吸收程度是评价是否患有牙周炎的可靠指标。

    Shin等用曲面断层片对185名60岁以上的受试者牙槽骨吸收状况进行评估发现，有牙槽骨吸收的老年人出现认知功能损害的概率是无牙槽骨吸收者的2.40倍。上述研究提示牙周炎可能会增加AD的患病率，促进AD的发生。牙周炎与AD还可能存在剂量应答关系。Gilmontoya等发现，重度牙周炎患者出现认知功能损害程度是无牙周炎或轻度牙周炎者的3倍多（OR=3.04，95%CI：1.69~5.46）。Martande等发现，在中老年人群中，AD患者的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度、附着丧失明显比正常人高，且这些指数的高低与AD患者认知损害的严重程度密切相关。

    认知水平低的人群中患牙周炎的概率高可能是由于认知功能损害导致口腔保健行为缺乏造成的，但不能完全说明指数越高认知功能损害的程度就越严重。因此，Kamer等使用PIBPET检测38例AD患者早期认知功能正常时的老年人脑部，发现脑组织中Aβ的沉积量与临床附着丧失存在正相关关系，说明AD与牙周炎的确存在相关性。上述流行病学研究表明牙周炎与AD存在相关性，但这些研究的局限性必须考虑。因为对牙周炎和AD的相关测量是同时进行的，并不能反映牙周炎与AD的因果关系。要进一步明确牙周炎是否是AD的病因或危险因素，则需要精密设计大样本前瞻性队列研究，长期观察追踪病变发展过程来说明。

    2.牙周炎与AD相关性的可能生物学机制

    牙周炎与AD相关性的机制尚未完全明确，目前有以下几种假说被提出：（1）牙周致病菌及相关炎性因子激发脑组织中的炎症级联反应、破坏脑血管结构；（2）共同的危险因素促进两种疾病同时发生发展。

    2.1炎症反应

    研究表明，牙周致病菌及其相关的炎性因子可引发AD患者脑组织中的炎症反应。已有研究证明，牙周致病菌可通过炎症影响许多系统疾病的发生发展，如冠心病、类风湿性关节炎、糖尿病等。因此，推测牙周致病菌也可通过炎症影响AD的发生发展。

    目前提出的可能机制如下：（1）细菌及其毒力因子进入脑组织，直接作用于相关细胞，激活脑组织中的炎症级联反应；（2）细菌及其代谢产物引发机体系统的炎症反应和免疫状态的改变，使循环系统中炎症因子水平上升，从而激活或扩大脑组织中的炎症级联反应。脑组织中长期的慢性炎症可促进Aβ的沉积、tau蛋白的过磷酸化，同时改变血脑屏障的渗透性，使从中枢神经系统流向外周的Aβ减少，使Aβ、过磷酸化的tau蛋白在中枢神经系统堆积，导致神经元受损。此外，炎性因子如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）还对神经元有直接的毒害作用。

    2.1.1牙周致病菌及其毒力因子的作用

    研究发现，AD患者与非AD患者脑中的牙周致病菌及其毒力因子存在显著差异。Poole等发现，AD患者脑中检出的牙龈卟啉单胞菌的LPS概率比非AD患者高（P=0.029）。Riviere等在研究口腔螺旋体是否能感染人脑组织时发现，14/16的AD患者脑中检出了螺旋体，而只有4/18的非AD患者脑中检出了螺旋体（P<0.001）。上述研究说明，牙周致病菌及其毒力因子可直接进入脑组织，但其具体的机制途径尚未明确。有两种假说被提出，一种假说认为是通过循环系统途径：拔牙、刮治术、根面平整术、正畸治疗、牙齿修复以及日常刷牙、咀嚼等均会造成一过性菌血症或内毒素血症，而牙周炎患者糜烂肿胀的牙周袋组织使得牙周致病菌及其毒力因子更易进入循环系统；不受血脑屏障保护的侧脑室也为循环系统中的细菌进入脑组织创造了条件。另一种假说认为牙周致病菌可以直接通过神经进入脑组织中。

    Riviere等在AD患者的三叉神经中发现口腔相关螺旋体为这一假说提供了证据。进入脑组织的细菌及其毒力因子可通过Toll样受体2（TLR-2）和TLR-4机制启动经典内源性免疫信号通路，激活小胶质细胞，释放TNF-α、干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子，使大脑处于慢性炎症状态。此外，细菌及其毒力因子还可通过激活补体系统来激发脑组织中的炎症反应。Poole等在使用载脂蛋白E基因敲除小鼠建立牙龈卟啉单胞菌口腔感染动物模型时发现，感染12周时，小鼠小胶质细胞中出现了补体激活产物C3、C9，6/12的小鼠脑中检测出牙龈卟啉单胞菌的DNA（P=0.006）；随着感染时间延长，在24周时小鼠小胶质细胞中的补体含量依然很高，并且有4/12感染小鼠海马CA2区锥体神经元受到了C3、C9激活片段的影响（P=0.032），小鼠脑中牙龈卟啉单胞菌的DNA检出率也升高至9/12（P=0.0001）。

    2.1.2与牙周炎密切相关的炎性因子的作用

    研究发现，血浆C反应蛋白水平高的人群患AD的风险高，AD患者血浆中的TNF-α水平（13.0±4.3）明显高于非AD患者（8.2±4.7）（P<0.01），因此推测循环系统中的炎性因子可能会影响AD的病程。牙周炎是一种常见的炎性反应疾病。在牙周炎患者中，牙周致病菌激活宿主的免疫反应，导致牙周组织呈现炎症状态。据统计，1例中到重度牙周炎患者，根据病变累及牙齿的数目，其炎性牙周组织的面积可达8~20 cm2。当患有牙周炎时，局部及全身系统的炎性标志物会升高。

    Kinane等发现，在牙周炎的活动期，龈沟液中的IL-1水平会上升。Loos发现，与牙周健康组相比，牙周炎患者血液中的白细胞及血浆中C反应蛋白明显升高。此外，在牙周炎的进展期，其他促炎症因子如IL-6、TNF-α在血浆中的水平也明显升高。IL-6、TNF-α、IL-1或C反应蛋白等与牙周炎相关的炎性因子，进入循环系统后可能会引起脑组织中的炎症反应。

    上述的炎标记物对脑组织中炎性反应的影响途径，目前有以下几种猜测：（1）由循环系统通过缺乏血脑屏障的侧脑室进入中枢神经系统；（2）由循环系统通过血脑屏障中的通透性微血管、特异的细胞因子转运体、渗透性增加的血脑屏障进入到中枢神经系统；（3）通过激活脑内皮细胞产生细胞因子诱导分子，如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）等。这些炎性因子，一旦进入脑组织，可直接提高脑组织中的炎症因子水平，或者可通过激活胶质细胞分泌炎症因子间接导致炎症因子水平上升。高表达的炎症因子可直接损害神经元，同时如果脑组织中的胶质细胞正处于预激或激活状态，这些促炎症因子会加剧脑组织中的炎症级联反应，从而进一步损害神经元，影响AD的病理过程。

    2.2脑血管的改变

    研究表明，牙周致病菌能损害内皮细胞、激活凝血细胞、增加凝血因子的浓度、富集血小板、促进血栓的形成，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。通过循环系统进入到脑血管中的细菌毒力因子及其相关的炎性因子可促进或激发脑血管中动脉粥样硬化的发生，随之产生的缺血缺氧可直接损伤神经元细胞。此外，Zandi等指出，血小板是Aβ的前体蛋白（APP）的主要来源之一，脑血管中富集的血小板可能会加剧脑组织中Aβ的产生，促进AD的病理过程。

    2.3共同的危险因素

    研究发现，AD和牙周炎之间还存在着共同的危险因素，这些共同的危险因素可能会促进两种疾病同时发生发展。

    2.3.1吸烟

    吸烟是牙周炎的一个重要危险因素。吸烟者较非吸烟者牙周炎的患病率高，病情重。吸烟者的牙周探诊深度、牙槽骨吸收量、牙齿丧失数目都较非吸烟者高，且存在剂量应答关系，重度吸烟者发生牙槽骨丧失的危险比值远高于轻度吸烟者。同时，吸烟与AD也具有相关性。Anstey等对吸烟和AD的关系进行了系统评价，在对纳入的19篇前瞻性研究进行Meta分析后发现，吸烟人群患AD的危险比值显著高于非吸烟人群。烟草中含有大量有害物质，如一氧化碳、焦油、尼古丁等。

    尼古丁可促进破骨细胞的增殖分化，抑制成骨细胞的活性，破坏骨代谢的平衡，导致牙槽骨的吸收。尼古丁还可与神经元细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体结合，竞争性地抑制乙酰胆碱的功能，破坏神经元之间的信息传递，影响中枢神经的功能。同时，一氧化碳使血液中的氧气减少，心率、脉搏加快，血管发生狭窄，微循环功能发生障碍，加重了尼古丁的毒害作用。吸烟对牙周炎和AD的影响可总结为，烟草中的有害物质进入机体后，作用于不同的靶细胞，使之发生功能障碍，从而激发或促进两种疾病的发生。

    2.3.2肥胖

    肥胖是牙周炎又一重要危险因素。肥胖人群牙周炎的患病率及病情严重程度都高于非肥胖者。同时，肥胖与AD也存在相关性，研究显示，中老年期肥胖的人群患AD的危险比值显著高于非肥胖人群。体内的脂肪组织可分泌IL-1、TNF-α等细胞因子，IL-1、TNF-α在牙周炎及AD的发展中都有着重要影响。肥胖可通过增加血清中IL-1、TNF-α的含量来加重牙周炎的发展，而通过血脑屏障的IL-1、TNF-α又可使大脑组织呈现慢性炎症状态，促进AD的发展。

    3.结语

    随着人口老龄化程度的日渐加深，AD的发病率和患者数量也随之上升和增加，对社会经济发展所带来的危害也日益严重，目前临床上用于治疗AD的药物，如乙酰胆碱抑制剂、n-甲基-d受体拮抗剂等只能缓解AD患者的症状，并不能从根本上恢复已变性的神经元或终止神经元病变的进程，因此，预防AD的发生显得尤为重要。牙周炎是口腔常见的感染性疾病，虽然牙周炎导致AD的机制尚未明确，流行病学的依据亦不足，但牙周炎患者较非牙周炎患者认知功能损害严重已成为不争的事实。牙周炎可在临床上进行有效的防治，因此，通过积极防治牙周炎，从而降低AD的风险，对减轻AD患者及社会负担有重要的意义。